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Affaire Levothyrox, retour sur un scandale

Éditorial de la 425ème

Hier, le Levothyrox ancienne formule a fait son retour dans les pharmacies de l'Hexagone "pour une durée et [avec] des quantités limitées" précise l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) dans un communiqué. Un rétropédalage complet dans la gestion de cette crise sanitaire et médiatique. Comment et pourquoi en est-on arrivé là ?

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Pourquoi changer la formule du médicament ?

En mars 2017, à la demande de l'ANSM, les laboratoires Merck, qui commercialisent ce médicament réservé au traitement de la thyroïde et prescrit à 3 millions de patients, changent la formule.

Il s'agit de "garantir une teneur de lévothyroxine, la substance active du médicament, plus constante d’un lot à l’autre, ou au sein d’un même lot, et ce pendant toute la durée de conservation du produit." Car il pouvait exister des différences de teneur en lévothyroxine non seulement d’un lot à l’autre de Levothyrox mais aussi au cours du temps pour un même lot. Ces fluctuations en teneur active étaient à l’origine de perturbations de l’équilibre thyroïdien chez les patients.

Lire : Levothyrox, Baclofène, docétaxel : l’Agence du médicament sur la sellette

Autrement dit, sans modifier la substance active du médicament, le laboratoire pharmaceutique a remplacé le lactose par du mannitol. Il rajoute de l’acide citrique anhydre, très répandu dans l'industrie agro-alimentaire, qui joue un rôle de conservateur afin de limiter la dégradation de la lévothyroxine au cours du temps comme le demande l'ANSM.

Questions : si la nouvelle formule a été démontrée bioéquivalente à l’ancienne sur la base de deux études de pharmacocinétique (rendues publiques depuis lors), existe-t-il des données sur les effets secondaires de l'ancienne formule ? Était-ce vraiment utile et indispensable de changer de formule ?

Autre problème : avant cet épisode, il y avait déjà en 2009 un générique commercialisé par Servier. D'ailleurs, de meilleure qualité et plus stable que le princeps de Merck.

Lire : Levothyrox, nouveau scandale sanitaire ?

En 2017, il a disparu de la circulation. Seul reste sur le marché français le médicament de Merck. Éric Favereau dans Libé s'interroge "Et quid du générique ? Servier a décidé de le retirer du marché. Pourquoi ? Les ventes sont-elles trop faibles ? Pourquoi cette disparition alors qu’il avait été jugé «meilleur» que le produit de Merck ? Pas de réponse."

Des ruptures de stock

En 2013, les patients thyroïdiens doivent faire face à une pénurie de médicaments. Biogaran, Téva, Servier, qui produisaient des génériques, se retirent du marché. Merck reste seul pour produire le Levothyrox et doit faire face à des difficultés d'approvisionnement.

À l'époque, Marisol Touraine, Ministre de la Santé, avait exigé du fabricant du Levothyrox d'assurer un approvisionnement en important un générique produit en Italie. Elle avait demandé également la mise en place d'un numéro vert pour informer les patients.

En août 2013, la continuité des traitements a donc été assurée via l'Eutirox, fabriqué sous licence Merck KGaA, importée d’Italie et délivrée gratuitement aux patients. Il s’agissait d’une mesure temporaire en attendant l'approvisionnement suffisant des stocks de Levothyrox.

L'emballement médiatique

La lévothyroxine est ce qu'on appelle une hormone thyroïdienne de synthèse "à marge thérapeutique étroite". C'est-à-dire que le patient peut être sensible à de très faibles variations de dose.

Quelques semaines après la modification de la formule, en juin, les premiers témoignages d'effets secondaires sont remontés par des associations de patients. Dans la léthargie de l'été, une pétition en ligne recense plusieurs milliers de signatures. Face à la grogne des patients, l'ANSM se réunit avec le fabricant mais reste très silencieuse.

À la rentrée, la Ministre s'exprime : "ce n’est pas un scandale sanitaire, mais c’est une crise d’information. Nous devons sortir du registre du drame et dédramatiser l’information autour du médicament."

Dominique Martin, le patron de l'ANSM, largement pointée du doigt dans l'affaire, est même venu se confesser dans les colonnes de L'Obs."Dans cette affaire, l’information n’a pas été transmise, dont acte. Il faut que l’on revoie nos procédures."

S'il n'y a pas de crise sanitaire, il s'agit bien d'une crise des autorités sanitaires qui se sont contentées du strict minimum (un courrier) pour informer les médecins et les pharmaciens. Par excès de bureaucratie, l'information n'est pas passée.

En tous cas, la "bonne" information n'est pas passée. Car s'il y a bien un scandale dans cette affaire, c'est d'un scandale des media qu'il s'agit. Jouant des titres racoleurs et montant en épingle la moindre information à sensation, leur attitude est totalement irresponsable. Et personne ne leur jette la pierre. Par dessus le marché, les réseaux sociaux entretiennent le bad buzz en amplifiant et en déformant le moindre scoop.

Malgré les annonces de la Ministre sur LCI , une cinquantaine de nouvelles plaintes contre X – dont celle de l’actrice Anny Duperey – ont été déposées au parquet de Paris. Une commission d'enquête parlementaire a été réclamée à la Ministre par un député.

9 000 signalements d'effets secondaires

Lundi 11 septembre, interrogée sur RTL, la Ministre de la Santé, Agnès Buzyn, a déclaré "Il n'y a pas de fraude, il n'y a pas de complot, il n'y a pas d'erreur, il y a eu un problème d'information des malades, les patients ont été surpris par une formulation qui avait changé et qui pour certains donnait des effets secondaires". Elle faisait état de 9 000 signalements d'effets indésirables.

Alors si les études de bioéquivalence semblent validées, que doit-on faire de ces 9 000 patients indisposés ? Tout mettre sur l'effet "nocebo" ?

Le Dr. Dominique Dupagne a analysé l’ensemble des données de chacun des 204 patients qui ont été publiées sur le site de l'Ansm. Les courbes d’absorption de l’ancienne et de la nouvelle formule sont strictement superposables chez la très grande majorité des patients. Pour le médecin, l'étude est solide. Il constate seulement quelques variations des courbes qui pourraient expliquer les déséquilibres constatés chez certains patients.

"Ces résultats sont compatibles avec la possibilité d’un dérèglement hormonal modéré chez 5% des utilisateurs du nouveau Lévothyrox, voire important chez 1% d’entre eux". Ce qui correspond à la situation observée aujourd'hui par les spécialistes.

Alors quelles explications donner à ces effets secondaires ?

Première hypothèse souvent évoquée : la toxicité des nouveaux excipients. Pour le Dr. Dupagne, "l'hypothèse est hautement improbable car aucune preuve scientifique ne l'étaye actuellement".

J'ai reçu beaucoup de courriers de médecins et d'endocrinologues qui me précisaient que la cause évidente, pour eux, des effets secondaires est liée à une déstabilisation  de l’équilibre hormonal, pour 1 à 10% des patients. C'est "l’explication principale de la crise actuelle" que retient le Dr. Dupagne.

Autre facteur amplifiant le "bad buzz" : l' "effet nocebo". La crainte du patient, son anxiété peuvent modifier l'effet du médicament. Et ce stress peut être amplifié par les rumeurs des réseaux sociaux. C'est d'ailleurs une des pistes d'explication retenue par l'étude scientifique qui avait analysé un problème identique qu'avait connu la Nouvelle-Zélande dix ans auparavant (lire ci-après).

Que retenir ?

Dans cette affaire Levothyrox, le dossier n'a pas été anticipé par les autorités sanitaires, notamment l'ANSM. Pourtant, à l'international, des études avaient déjà montré les risques d'un changement de formule. En 2009, une étude était revenue sur les dysfonctionnement observés lors du changement de formule en 2007 en Nouvelle-Zélande. Dix ans ont passé et les leçons n'en ont pas été tirées.

La Ministre de la Santé a fait le job pour calmer les esprits et répondre aux attentes des associations de patients. Elle a réclamé la publication par l'ANSM des études de bioéquivalence qui ont été largement commentées et validées par la communauté médicale.

Lire : Scandale du Levothyrox : la Ministre prend les choses en main

Reste à savoir si la mise à disposition temporaire de l'ancienne formule du Levothyrox parviendra à apaiser l'affaire ou si elle ne fera que repousser le problème à plus tard...

Crédits photos : tifotter.

À propos de Vincent Fromentin

Blogueur santé et directeur de publication de La Lettre de Galilée. Voir tous ses articles.
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