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Affaire Levothyrox, retour sur un scandale

Éditorial de la 425ème

Hier, le Levothyrox ancienne formule a fait son retour dans les pharmacies de l'Hexagone "pour une durée et [avec] des quantités limitées" précise l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) dans un communiqué. Un rétropédalage complet dans la gestion de cette crise sanitaire et médiatique. Comment et pourquoi en est-on arrivé là ?

Lire : Lévothyrox, faut-il enterrer le débat ?

Pourquoi changer la formule du médicament ?

En mars 2017, à la demande de l'ANSM, les laboratoires Merck, qui commercialisent ce médicament réservé au traitement de la thyroïde et prescrit à 3 millions de patients, changent la formule.

Il s'agit de "garantir une teneur de lévothyroxine, la substance active du médicament, plus constante d’un lot à l’autre, ou au sein d’un même lot, et ce pendant toute la durée de conservation du produit." Car il pouvait exister des différences de teneur en lévothyroxine non seulement d’un lot à l’autre de Levothyrox mais aussi au cours du temps pour un même lot. Ces fluctuations en teneur active étaient à l’origine de perturbations de l’équilibre thyroïdien chez les patients.

Lire : Levothyrox, Baclofène, docétaxel : l’Agence du médicament sur la sellette

Autrement dit, sans modifier la substance active du médicament, le laboratoire pharmaceutique a remplacé le lactose par du mannitol. Il rajoute de l’acide citrique anhydre, très répandu dans l'industrie agro-alimentaire, qui joue un rôle de conservateur afin de limiter la dégradation de la lévothyroxine au cours du temps comme le demande l'ANSM.

Questions : si la nouvelle formule a été démontrée bioéquivalente à l’ancienne sur la base de deux études de pharmacocinétique (rendues publiques depuis lors), existe-t-il des données sur les effets secondaires de l'ancienne formule ? Était-ce vraiment utile et indispensable de changer de formule ?

Autre problème : avant cet épisode, il y avait déjà en 2009 un générique commercialisé par Servier. D'ailleurs, de meilleure qualité et plus stable que le princeps de Merck.

Lire : Levothyrox, nouveau scandale sanitaire ?

En 2017, il a disparu de la circulation. Seul reste sur le marché français le médicament de Merck. Éric Favereau dans Libé s'interroge "Et quid du générique ? Servier a décidé de le retirer du marché. Pourquoi ? Les ventes sont-elles trop faibles ? Pourquoi cette disparition alors qu’il avait été jugé «meilleur» que le produit de Merck ? Pas de réponse."

Des ruptures de stock

En 2013, les patients thyroïdiens doivent faire face à une pénurie de médicaments. Biogaran, Téva, Servier, qui produisaient des génériques, se retirent du marché. Merck reste seul pour produire le Levothyrox et doit faire face à des difficultés d'approvisionnement.

À l'époque, Marisol Touraine, Ministre de la Santé, avait exigé du fabricant du Levothyrox d'assurer un approvisionnement en important un générique produit en Italie. Elle avait demandé également la mise en place d'un numéro vert pour informer les patients.

En août 2013, la continuité des traitements a donc été assurée via l'Eutirox, fabriqué sous licence Merck KGaA, importée d’Italie et délivrée gratuitement aux patients. Il s’agissait d’une mesure temporaire en attendant l'approvisionnement suffisant des stocks de Levothyrox.

L'emballement médiatique

La lévothyroxine est ce qu'on appelle une hormone thyroïdienne de synthèse "à marge thérapeutique étroite". C'est-à-dire que le patient peut être sensible à de très faibles variations de dose.

Quelques semaines après la modification de la formule, en juin, les premiers témoignages d'effets secondaires sont remontés par des associations de patients. Dans la léthargie de l'été, une pétition en ligne recense plusieurs milliers de signatures. Face à la grogne des patients, l'ANSM se réunit avec le fabricant mais reste très silencieuse.

À la rentrée, la Ministre s'exprime : "ce n’est pas un scandale sanitaire, mais c’est une crise d’information. Nous devons sortir du registre du drame et dédramatiser l’information autour du médicament."

Dominique Martin, le patron de l'ANSM, largement pointée du doigt dans l'affaire, est même venu se confesser dans les colonnes de L'Obs."Dans cette affaire, l’information n’a pas été transmise, dont acte. Il faut que l’on revoie nos procédures."

S'il n'y a pas de crise sanitaire, il s'agit bien d'une crise des autorités sanitaires qui se sont contentées du strict minimum (un courrier) pour informer les médecins et les pharmaciens. Par excès de bureaucratie, l'information n'est pas passée.

En tous cas, la "bonne" information n'est pas passée. Car s'il y a bien un scandale dans cette affaire, c'est d'un scandale des media qu'il s'agit. Jouant des titres racoleurs et montant en épingle la moindre information à sensation, leur attitude est totalement irresponsable. Et personne ne leur jette la pierre. Par dessus le marché, les réseaux sociaux entretiennent le bad buzz en amplifiant et en déformant le moindre scoop.

Malgré les annonces de la Ministre sur LCI , une cinquantaine de nouvelles plaintes contre X – dont celle de l’actrice Anny Duperey – ont été déposées au parquet de Paris. Une commission d'enquête parlementaire a été réclamée à la Ministre par un député.

9 000 signalements d'effets secondaires

Lundi 11 septembre, interrogée sur RTL, la Ministre de la Santé, Agnès Buzyn, a déclaré "Il n'y a pas de fraude, il n'y a pas de complot, il n'y a pas d'erreur, il y a eu un problème d'information des malades, les patients ont été surpris par une formulation qui avait changé et qui pour certains donnait des effets secondaires". Elle faisait état de 9 000 signalements d'effets indésirables.

Alors si les études de bioéquivalence semblent validées, que doit-on faire de ces 9 000 patients indisposés ? Tout mettre sur l'effet "nocebo" ?

Le Dr. Dominique Dupagne a analysé l’ensemble des données de chacun des 204 patients qui ont été publiées sur le site de l'Ansm. Les courbes d’absorption de l’ancienne et de la nouvelle formule sont strictement superposables chez la très grande majorité des patients. Pour le médecin, l'étude est solide. Il constate seulement quelques variations des courbes qui pourraient expliquer les déséquilibres constatés chez certains patients.

"Ces résultats sont compatibles avec la possibilité d’un dérèglement hormonal modéré chez 5% des utilisateurs du nouveau Lévothyrox, voire important chez 1% d’entre eux". Ce qui correspond à la situation observée aujourd'hui par les spécialistes.

Alors quelles explications donner à ces effets secondaires ?

Première hypothèse souvent évoquée : la toxicité des nouveaux excipients. Pour le Dr. Dupagne, "l'hypothèse est hautement improbable car aucune preuve scientifique ne l'étaye actuellement".

J'ai reçu beaucoup de courriers de médecins et d'endocrinologues qui me précisaient que la cause évidente, pour eux, des effets secondaires est liée à une déstabilisation  de l’équilibre hormonal, pour 1 à 10% des patients. C'est "l’explication principale de la crise actuelle" que retient le Dr. Dupagne.

Autre facteur amplifiant le "bad buzz" : l' "effet nocebo". La crainte du patient, son anxiété peuvent modifier l'effet du médicament. Et ce stress peut être amplifié par les rumeurs des réseaux sociaux. C'est d'ailleurs une des pistes d'explication retenue par l'étude scientifique qui avait analysé un problème identique qu'avait connu la Nouvelle-Zélande dix ans auparavant (lire ci-après).

Que retenir ?

Dans cette affaire Levothyrox, le dossier n'a pas été anticipé par les autorités sanitaires, notamment l'ANSM. Pourtant, à l'international, des études avaient déjà montré les risques d'un changement de formule. En 2009, une étude était revenue sur les dysfonctionnement observés lors du changement de formule en 2007 en Nouvelle-Zélande. Dix ans ont passé et les leçons n'en ont pas été tirées.

La Ministre de la Santé a fait le job pour calmer les esprits et répondre aux attentes des associations de patients. Elle a réclamé la publication par l'ANSM des études de bioéquivalence qui ont été largement commentées et validées par la communauté médicale.

Lire : Scandale du Levothyrox : la Ministre prend les choses en main

Reste à savoir si la mise à disposition temporaire de l'ancienne formule du Levothyrox parviendra à apaiser l'affaire ou si elle ne fera que repousser le problème à plus tard...

Crédits photos : tifotter.

À propos de Vincent Fromentin

Blogueur santé et directeur de publication de La Lettre de Galilée.

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  • Francine Valeyre

    J’ai commencé le nouveau Lévothyrox au mois de Juin. Les premiers et spectaculaires symptômes d’effets secondaires sont apparus très vite: nausées, crampes violentes grande fatigue,étourdissement ayant entrainé, une chute, etc …. N’étant pas au courant du changement de formule du médicament, mais seulement d’une « modification de l’emballage », (au dire du pharmacien), je ne pouvais pas subir un effet nocébo…Oui, je me suis inquiétée, mais parce que je ne comprenais pas ce qui m’arrivait. Ce n’est qu’en aout que j’ai découvert le changement de formule du médicament. Direz-vous que je mens? ou que je fabule? Mon entourage peut vous confirmer que c’est la vérité. Et Je subis cela depuis 3 mois maintenant. Et je n’ai pas eu accès à l’EUTHYROX, car les pharmaciens en ont eu insuffisamment et qu’il n’y en aurait plus en stock.

  • Henri Noguero

    Vouloir contraindre les usagers à utiliser une seule formulation me parait être un non sens thérapeutique alors que cette ancienne formulation (LACTOSE) est toujours délivrée dans de nombreux pays européens et sur d’autres continents avec un choix beaucoup plus large.
    Les balbutiements et rétropédalages de nos structures de santé publique relèvent de la mascarade. La France n’a pas à avoir l’apanage de la pharmacopée ! Qu’on se le dise ! Prendre en otage les patients et les obliger de suivre un traitement « autoritaire » relèvent de techniques et de méthodes d’un autre siècle ! C’est bien ce que j’ai dit !

  • kogaratsu1er

    Les solutés de mannitol à 10 ou 20 % sont hypertoniques. Ils sont utilisés surtout pour réduire la pression intra-cranienne dès les années 1960, en particulier dans certains cas de traumatisme crânien graves3. Ils semblent aussi efficaces que les sérums salés hypertoniques4.

    Ces solutés sont également utilisés pour traiter les patients atteints d’insuffisance rénale oligurique. Ils sont administrés par voie intraveineuse.
    donc plus actifs que du lactose..
    Hors les patientes décrivent des céphalées type « gueule de bois lendemain de la veille » par deshydratation
    Si le mannitol stabilise le produit dans le temps il permet de produire en chine et de trimballer les containers sur la planète à la recherche du marché le plus offrant

  • adenis

    Le simple fait que les autorités demandent une modification des excipients, prouve qu’ils savent que deux génériques différents uniquement par leurs excipients peuvent avoir des effets différents (sans extrapoler à cette affaire), sinon pourquoi demander un changement de formule? Le grand danger (pour eux) de cette affaire est que les politiques vont devoir modifier leur politique sur la délivrance des génériques qui imposent le générique aux dépends du princeps.

  • Christophe Berg

    Cet après midi j’ai reçu une patiente qui commencait à se plaindre d’asthenie, de myalgies et de perte de cheveux à cause du levothyrox. Après vérification… elle n’avait toujours pas changé de levothyrox et était toujours sur l’ancien !!! belle démonstration de l’effet nocebo sur des signes cliniques tout à fait subjectif. Je suis à peu près sur que beaucoup auront inversement finalement un effet placebo avec l’euthyrox (seul le double aveugle ..quand il est réalisable..est fiable) et crieront  » vous voyez, on avez raison.. »

    • Agnès Gouinguenet

      La perte de cheveux, c’est subjectif ? Ah ? Bon …

      • Christophe Berg

        Certes subjectif n’est pas le bon qualificatif. J’entends par là que la perte de cheveux est un motif de consultation très fréquent en médecine générale ayant de multiples autres causes que la thyroide (androgénétique, androgénique, carence en fer , stress, auto immune et même saisonnière …) !!! et faire un lien direct avec la thyroide est tout sauf une approche scientifique.

        • Agnès Gouinguenet

          Alors nous sommes d’accord. 🙂
          Ma vieille maman (97 ans au compteur !) prend du Lévothyrox depuis des années et va très bien; par contre, j’ai une amie, sous Lévothyrox également, et qui a eu des troubles au moment du changement de formule (bouffées de chaleur, maux de tête). C’est une réalité. Belle fin de journée.

          • George Roland

            Les médecins sont maintenant plus intéressés par ce qu’ils touchent en prime de fin d’année par la CPAM ( voir lien ci-après sur le décret du 23 octobre 2016 ). que de respecter le serment d’Hippocrate en ce qui concerne notre santé… 98% de ces médecins ont signés cette convention.
            https://www.legifrance.gouv.fr/jo_pdf.do?id=JORFTEXT000033285608

          • Christophe Berg

            Juste pour vous contredire… je fais justement parti des 2 % qui ont refusé !!! et par ailleurs je vous conseille de passer une journée dans un cabinet de médecine générale et de vous rendre compte de la réalité plutot que ce cliché insultant et méprisant : médecin = passion du fric !! pauvre France ce n’est pas étonnant que les jeunes ne veulent pas s’installer quand on entend cela apres 9 ans d’etudes

          • Gigi 42

            C’est de la corruption avec conflits d’intérêts: le labo Merck achète et manipule les médecins,les pharmaciens,l’AMSN,et même la ministre de la santé.Chacun préservant ses propres intérêts,on en vient à ce que le malade n’est plus écouté ,on nie ses problèmes de santé,c’est une honte,notre système de santé est gangréné,ça devient la mafia.Ou va t-on?Merci aux réseaux sociaux qui nous aident dans cette lutte contre les tous puissants.J’ai une plaie à la jambe suite à une chute à cause des vertiges, maux de tête et vision floue de la nouvelle formule,depuis 6 mois ma peau s’est nécrosée (à cause du mannitol) ,creusée et n’a plus de sensibilité.Je suis aux gouttes depuis 1 1/2 mois et ma jambe ne guérit toujours pas ,notre système de santé est pareil lui est pourri par l’argent!!!

          • Marie-josé Oliger

            pffft ! assumez un peu au lieu de vous plaindre , chacun sa merde comme on dit ! vous plaignez les autre vous !!!

          • George Roland
          • Christophe Berg

            vous avez raison, d’ailleurs les symptomes de ma patiente sont également bien réels. La réalité c’est ce qui est pas ce qu’on voudrait qu’elle soit. La vérité c’est autre chose…mais encore une fois je ne nie pas les sptomes et la responsabilité du levothyrox dans certains cas…bonne soirée à vous, merci de l’echange

      • Henri Noguero

        N’accablons pas nos médecins de tous nos maux. Beaucoup de patients présentent des effets secondaires face à la nouvelle formulation. Cela ne fait plus aucun doute. Le médecin n’a pas vocation de déterminer si tous ces effets sont imputables ou non au nouveau Lévothyrox. Il doit seulement être à l’écoute de son patient et établir son diagnostic, tout en s’engageant dans une recherche plus approfondie par des examens complémentaires. Il ne peut s’y opposer systématiquement. Le médecin qui s’y refuse et envoie paître son patient relève plus de l’arrogance, du mépris et du déni ! Il ne peut pas nier l’apparition soudaine de ces effets, quels qu’ils soient ! C’est grâce à de telles considérations qu’il pourra reculer les limites de l’incertitude. Dans tous les cas, il doit essayer de les atténuer par un traitement adapté à chaque patient. En établissant un certificat sur leur apparition, il ne fait que constater à un instant T leur existence sans établir aucun lien de cause à effet. Or, certains médecins sont réticents pour attester par écrit l’existence bien réelle de la survenue « soudaine » des ces effets quand bien même ils délivrent une ordonnance adhoc qui en elle-même est un élément probant ! A leur tour, les médecins sont surveillés, évalués et doivent entrer dans le moule de la gestion des services de la santé publique. Sauf que ces pratiques sont en contradiction avec les principes déontologiques qui régissent leur mission. On a les médecins que l’on mérite !

        • Christophe Berg

          merci de votre soutien aux médecins. Pourquoi les patients n’étaient pas dans la rue avec nous quand nous refusions la nouvelle convention ! peut importe maintenant, une page se tourne de toute façon. Par contre croyez moi, que nous ayons ou pas accepter la convention et ses pots de vins ne nous enlevent pas notre dégout de ce système ni notre vocation initiale. ps : par rapport aux examens complementaires, tous mes patients se plaignant du levothyrox ont refait une TSH. Résultat dans 27 cas sur 28 le dosage était meilleur ou pareil, un seul est revenu en hypothyroidie…et donc ça n’a pas fait avancer le schmilblick malheureusement

    • Roland George

      Ha bon, parce que votre patiente en trouvait encore dans nos pharmacies….moi depuis avril 2017, mon pharmacien m’a imposé le nouveau produit, son stock sur l’ancien étant épuisé…. depuis l’ apparition des effets indésirables sur ma santé, devant l’obstination de mon médecin de continuer avec le nouveau médoc,et le refus de me mettre sous gouttes L-thyroxine, depuis 10 jours je prends l’ancienne formule venue directement d’Allemagne, l’euthyrox,et je peux vous assurer que mes symptômes que vous dites imaginaires ont pratiquement disparues … mais seul un patient vraiment atteins d’hyper ou d’hypothyroïdie peut comprendre… êtes vous, monsieur Berg, atteint de cette maladie….j’en doute fort car vous parlé exactement comme mon pharmacien et mon médecin…

      • Christophe Berg

        je n’ai jamais nié vos symptomes… j’explique l’effet nocebo et place bo…bref j’arreterai là de répondre afin de vous éviter à tous des hausses de tension 🙂

      • nicoleCADEAU

        ENTIEREMENT D ACCRD AVEC VOUS je prend l ancienne formule provenant d allemagne depuis le 3 octobre et tout est redevenu dans l ordre si je suis acec vous ce soir c est pour ecouterce qu ils disent

    • Henri Noguero

      Comment pouvez-vous affirmer qu’il s’agit de l’ancienne formulation ? A ma connaissance, le pharmacien ne délivre au patient qu’un traitement de 30 jours (renouvelable) ce qui correspond au « packaging » des boîtes. Nous sommes au mois d’octobre et les stocks de l’ancien Lévothyrox ne sont plus disponibles dans les officines depuis cet été et même bien avant !

      • Christophe Berg

        Suite à plusieurs changements de dosageau cours de l’annee precedente et en cours ainsi qu’avec la délivrance de boites de 90 on se retrouve avec des boites inutilisées voilà tout..!

        • Henri Noguero

          Votre réponse me satisfait ! Chaque patient à son propre traitement en fonction de sa propre pathologie. Mais, le traitement exige dans tous les cas une attention soutenue car il est susceptible au moindre écart de prise, au moindre changement de dosage, au moindre changement de formulation de remettre en cause toute la pertinence thérapeutique. Dans le cas présent, on ne peut pas écarter les conséquences engendrées par une nouvelle formulation qui ne conviendrait pas à une catégorie de patients. On ne peut pas ignorer tous ces patients qui ne présentaient AUCUN SYMPTOME avant et les faire passer pour ce qu’ils ne sont pas, LES OBLIGER à une seule médication (ce qui est impensable). Le principe de pareto ne s’applique pas : on ne peut pas contenter 80 % de patients au détriment des 20 restants, ne serait-ce même qu’UN POUR CENT !

          • Christophe Berg

            Vous avez raison mais fort heureusement on est loin d’appliquer la loi de pareto quand on fabrique un médicament (par contre le 1%jusqu’a 10% d’ailleurs est un risque considéré comme acceptable par rapport au bénéfice (cf toutes les notices des médicaments en vente!). Bref le problème est surtout qu’en effet imposer au patient comme au médecin un médicament, est antidémocratique. Je ne remets pas en cause les génériques bien au contraire mais on devrait foutre la paix aux médecins qui ne sont pas là pour faire la police ou les obliger à faire l’éléve de cp en leur faisant noter de maniere manuscrite « non substituable » (on a autre chose à faire), ainsi qu’aux patients. Si le patient ne supporte pas l’u ou l’autre (generique ou princeps ) c’est à lui qu’on doit laisser le choix final et aux mutuelles de suivre ou pas…Par contre pourquoi faire 10 génériques differents pour un médicament, c’est encore un autre problème. Par ailleurs c’est insultant pour moi de recevoir une prime en prescrivant un générique (d’ailleurs de toute façon je la refuse ainsi que le reste de la ROSP ! (courrier de refus de la convention envoyé à la cpam) mais je comprends mes collégues qui se disent qu’ils sont méprisés depuis tellement d’année que.. tant qu’à faire…faute de mieux…Maintenant de toute façon concernant cette affaire levothyrox, il est presque trop tard pour faire des statisques fiables étant donné l’ampleur et l’influence des réseaux sociaux, medias etc. les études c’est avant la mise sur le marché , pas après car trop de biais…Reste à savoir justement ce que disait l’étude initiale… Ce que je veux dire c’est que maintenant si un patient prend euthyrox et va mieux ce n’est même pas une preuve sufisamment scientifique de lien de cause à effet mais l’important ….c’est qu’il aille bien…merci de votre échange

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